Geschiedenis van GnRH: Schally en de Nobelprijs van 1977

De moderne puberteitsremmers vinden hun oorsprong in een basaal-endocrinologische ontdekking uit de jaren zestig en zeventig. De Pools-Amerikaanse endocrinoloog Andrew Schally en zijn Franse concurrent Roger Guillemin werkten beide aan het isoleren van de hormonen die de hypothalamus afgeeft. Voor GnRH (gonadotropin-releasing hormone) lukte het Schally in 1971: een tien-aminozuren-peptide dat de hypofyse aanstuurt om LH en FSH af te geven.

De Nobelprijs van 1977

In 1977 kregen Schally en Guillemin samen met Rosalyn Yalow de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde, voor hun werk aan hypothalamus-hormonen. Het was niet alleen een herkenning van de fundamentele biologie, maar ook van de farmaceutische mogelijkheden die zo'n peptide opende.

Van natuurlijk peptide naar synthetische agonist

Natuurlijk GnRH heeft een halfwaardetijd van enkele minuten — te kort voor farmaceutisch gebruik. Door één of twee aminozuren te vervangen door D-aminozuren (spiegelbeeld-varianten die enzymen niet herkennen) ontstonden synthetische agonisten met halfwaardetijden van uren tot dagen. Triptoreline (1980), leuproreline (1985), goseroline (1989) en de anderen volgden.

Eerste klinische toepassingen

De eerste indicaties waren prostaatcarcinoom (testosteron-onderdrukking), endometriose (oestradiol-onderdrukking), en pediatrisch: centrale pubertas praecox. In dat laatste geval is het doel een te vroeg begonnen puberteit afremmen tot de leeftijd waarop de puberteit normaal start. Daar werkt het middel binnen zijn registratie en met goede evidence.

Van precociteit naar genderdysforie

In 1987 paste Henriette Delemarre-van de Waal in Utrecht voor het eerst een GnRH-agonist toe bij een vroeg-adolescente patiënt met genderdysforie — een redenering die analoog was aan pubertas praecox: voorkom puberteitskenmerken die anders levenslang corrigeren vragen. De stap van geregistreerde-indicatie naar off-label-toepassing bij genderdysforie was daarmee gezet — een sprong die wereldwijd zou worden overgenomen, en waarvan de empirische onderbouwing pas vier decennia later systematisch onder de loep zou komen.