Hoofdstuk 3 · registratie
Off-label: geen registratie voor genderdysforie
Triptoreline, leuproreline, gosereline — geen enkele GnRH-agonist is door enige registratie-autoriteit goedgekeurd voor de behandeling van genderdysforie. Niet door de EMA, niet door de FDA, niet door het Nederlandse CBG. Toch worden ze al ruim 25 jaar voor deze indicatie voorgeschreven. Dat heet off-label gebruik — en het is geen technische formaliteit.
Wat betekent een 'registratie' precies?
Een medicijn krijgt registratie voor een specifieke indicatie (de aandoening) bij een specifieke doelgroep (leeftijd, geslacht, omstandigheden). De fabrikant moet daarvoor klinisch bewijs aandragen: doorgaans één of meerdere gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) die werkzaamheid en veiligheid voor die indicatie bij die doelgroep aantonen. De autoriteit toetst, weegt risico's tegen baten af, en verleent — of weigert — toestemming voor het op de markt brengen en aanprijzen ervan voor die specifieke toepassing.
Voor triptoreline staat in de officiële Samenvatting van Productkenmerken (SmPC) heel concreet voor welke aandoeningen het is goedgekeurd: prostaatkanker, endometriose, uterusmyoma, ovariële IVF-suppressie, en pubertas praecox. Genderdysforie ontbreekt op die lijst. Voor leuproreline en gosereline geldt hetzelfde.
Off-label is legaal — maar niet vrij van plicht
Een arts mag in Nederland off-label voorschrijven, mits dat zorgvuldig gebeurt en met informatie aan de patiënt. De Geneesmiddelenwet (artikel 68) en de KNMG-richtlijnen zijn duidelijk: hoe verder buiten de registratie, hoe zwaarder de informatieplicht en de eis tot wetenschappelijke onderbouwing.
Wat moet een arts dan opbiechten?
De KNMG-handreiking Off-label voorschrijven en de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) verplichten de arts om bij off-label gebruik expliciet te informeren dat het gaat om een toepassing waarvoor het middel niet is geregistreerd, dat de evidence-base daarom anders gewogen moet worden, welke bekende bijwerkingen er zijn, welke onzekere lange-termijneffecten er kunnen zijn, en welke alternatieven beschikbaar zijn — inclusief geen medicatie.
In de praktijk van jeugd-genderzorg bestaan grote verschillen in hoe gedetailleerd deze informatie aan minderjarigen en hun ouders wordt overgedragen. De Cass Review constateerde voor het VK dat deze informatie systematisch tekortschoot. Voor Nederland is het beeld minder vol-gedocumenteerd, maar critici (waaronder kinderpsychiater Schippers en jurist Pinto) hebben de zorgvuldigheidseis bij minderjarigen herhaaldelijk in twijfel getrokken.
Waarom is het bij minderjarigen extra ingewikkeld?
Twee redenen. Eén: bij kinderen onder de 16 dragen ouders de medebeslissingsbevoegdheid. Een tienjarig kind kan niet alleen toestemming geven voor een medische interventie met levenslange implicaties. Twee: de WGBO en het Internationaal Verdrag inzake de Rechten van het Kind (IVRK) leggen extra zorgplichten op bij interventies bij minderjarigen — zeker bij experimentele behandelingen.
Off-label gebruik van een hormonale interventie bij een 10- tot 13-jarige, gericht op een diagnose (genderdysforie) waarover de DSM-5 en internationale klinische literatuur uiteenlopend oordelen, voor onbepaalde duur, met effecten op botgezondheid, fertiliteit en hersenontwikkeling die niet volledig zijn gekarakteriseerd — dat is feitelijk experimentele zorg. Verschillende internationale juridische analyses (zie o.a. Levine, 2022; Block, BMJ 2023) wijzen erop dat zelfs wanneer voldaan wordt aan het formeel-juridische kader voor off-label, dit zelden volstaat als ethische rechtvaardiging.
"Although gender-affirming care has been around for decades, prescriptions to minors have grown rapidly in recent years, without high-quality evidence to support them — and without clear safety data."
— Jennifer Block, BMJ, "Gender dysphoria in young people is rising — and so is professional disagreement", februari 2023
Waarom is dit nooit geregistreerd?
Voor een formele indicatie-uitbreiding zou een fabrikant bij EMA of FDA een dossier moeten indienen met overtuigend bewijs. Dat ontbreekt. Er bestaan geen gerandomiseerde gecontroleerde langetermijnstudies naar puberteitsremmers bij genderdysforie. De beschikbare evidence komt vrijwel uitsluitend uit observationele Nederlandse cohort-studies (de Vries c.s. 2011, 2014), waarvan de methodologische kwaliteit door zowel de NICE evidence review (2020) als de Cass Review (2024) als zwak werd beoordeeld.
Bovendien hebben de fabrikanten zelf geen commercieel belang om uitbreiding aan te vragen: off-label voorschrijven kost hen niets, maar de vereiste klinische ontwikkeling kost tientallen miljoenen. Het resultaat: een behandeling die wereldwijd duizenden tot honderdduizenden minderjarigen heeft bereikt, zonder dat één enkele registratie-autoriteit ooit een formeel oordeel heeft uitgesproken over werkzaamheid en veiligheid bij deze indicatie.
Wat betekent dit voor de aansprakelijkheid?
Bij ernstige bijwerkingen of langetermijnschade na off-label gebruik ligt de aansprakelijkheid in beginsel zwaarder bij de voorschrijver dan bij on-label gebruik. De arts moet kunnen aantonen dat de voorschrijfbeslissing zorgvuldig was, dat de patiënt (en bij minderjarigen ook de ouders) adequaat is geïnformeerd, en dat er een aanvaardbare wetenschappelijke onderbouwing was — die voor deze indicatie nu juist betwist wordt.
In de Verenigde Staten zijn inmiddels meerdere rechtszaken aanhangig waarbij detransitioners (vooral Chloe Cole en in haar voetspoor anderen) hun voormalige behandelaars aansprakelijk stellen voor schade door puberteitsremmers en cross-sex hormonen. Het Engelse High Court oordeelde in 2020 in de zaak Bell v. Tavistock dat minderjarigen onder de 16 vrijwel zeker niet in staat zijn een geldig informed consent te geven voor puberteitsremmers — een uitspraak die later in hoger beroep werd beperkt, maar de juridische temperatuur rond de behandeling fundamenteel heeft veranderd.
Bronnen
EMA — Summary of Product Characteristics: triptoreline, leuproreline, gosereline. Geregistreerde indicaties.
CBG — Geneesmiddeleninformatiebank, productinformatie GnRH-agonisten.
KNMG — Handreiking 'Off-label voorschrijven van geneesmiddelen', laatste versie.
Block J. — Gender dysphoria in young people is rising — and so is professional disagreement. BMJ, 380:p382, februari 2023.
Levine S.B., Abbruzzese E., Mason J.W. — Reconsidering Informed Consent for Trans-Identified Children, Adolescents, and Young Adults. Journal of Sex and Marital Therapy, 2022.
Bell v. Tavistock and Portman NHS Foundation Trust, [2020] EWHC 3274 (Admin).
Volgende stap
Wat doen ze met de botten? → Botgezondheid